75 facteurs de risque génétiques ont été identifiés

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L’identification de facteurs de risque génétique de La maladie d’Alzheimer est un enjeu de recherche crucial pour mieux comprendre pathologie et mieux s’en occuper. L’avancement de l’analyse des génome humain, couplé à la mise en place de grandes études d’association pan-génomique — ces études consistent à analyser le génome entier de milliers, voire de dizaines de milliers d’individus, sains ou malades, pour identifier les facteurs de risque génétique associés à des traits spécifiques de la maladie – permettent aujourd’hui des avancées importantes dans le domaine.

La maladie d’Alzheimer est la plus fréquente des démences, touchant environ 1 200 000 personnes en France. C’est une pathologie multifactorielle complexe, qui apparaît généralement après 65 ans et pour laquelle il existe une forte composante génétique. La majorité des cas seraient causés par l’interaction de différents facteurs à partir de prédispositions génétique avec facteurs environnementaux.

Si la maladie est de mieux en mieux comprise, il n’existe actuellement aucun traitement pour la guérir. Les médicaments disponibles visent principalement à ralentir le déclin cognitif et à réduire certains troubles du comportement. L’un des enjeux majeurs de la recherche est de mieux caractériser les facteurs de risque génétiques de la maladie, de mieux comprendre ses origines en identifiant les processus physiopathologiques mis en jeu (l’ensemble des troubles fonctionnels causés par une maladie ou une affection particulière), et ainsi de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques.

Dans le cadre d’une collaboration internationale, et sous la coordination du directeur de recherche Inserm Jean-Charles Lambert, des chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille ont mené une étude association à l’échelle du génome Étude d’association à l’échelle du génomeGWAS) sur le plus grand groupe de patients atteints de la maladie d’Alzheimer mis en place jusqu’à présent — les chercheurs ici ont examiné les données génétiques de 111 326 personnes qui ont reçu un diagnostique la maladie d’Alzheimer ou ayant des proches touchés par la maladie et 677 663 “témoins” sains. Ces données proviennent de plusieurs grandes cohortes Pays européens regroupés au sein du consortium Biobanque européenne Alzheimer et démence (BDEA).

Encouragés par les progrès de l’analyse des génomeces études consistent à analyser le génome entier de dizaines de milliers, voire de centaines de milliers d’individus, sains ou malades, pour identifier les facteurs de risque génétiques associés à des traits spécifiques de la maladie.

Avec cette méthode, les scientifiques ont pu identifier 75 régions du génome (appelées lieu), associés à la maladie d’Alzheimer, dont 42 n’avaient pas été impliqués auparavant dans cette maladie. ” Après cette importante découverte, la suite de notre travail a consisté à caractériser ces régions du génome que nous avions identifiées pour leur donner un sens par rapport à nos connaissances biologiques et cliniques, et ainsi mieux comprendre les mécanismes cellulaires et les processus pathologique au travail », souligne Jean-Charles Lambert.

Mise en évidence de phénomènes pathologiques

Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes cérébraux pathologiques sont déjà bien documentés : l’accumulation de peptides bêta-amyloïdes et la modification de Tau, un protéinequi se trouve sous forme d’agrégats dans neurones.

Les scientifiques ici ont confirmé l’importance de ces processus pathologiques. En effet, leurs analyses des différentes régions du génome confirment que certaines sont impliquées dans la production de peptides amyloïdes et dans le fonctionnement de protéine tau.

Par ailleurs, ces analyses révèlent également qu’un dysfonctionnement de immunité innée et l’action de microglie (cellule immunitaire présente dans système nerveux central qui agit comme un « éboueur » en éliminant les substances toxiques) est à l’œuvre dans la maladie d’Alzheimer.

Enfin, cette étude démontre pour la première fois l’implication dans la maladie de la voie de signalisation dépendante du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) — le facteur de nécrose tumorale alpha est une cytokine, protéine de système immunitaire impliqués dans la cascade inflammatoire, en particulier dans les mécanismes de lésions tissulaires.

Ces résultats confirment et renforcent notre connaissance des processus pathologiques impliqués dans la maladie, et ouvrent de nouvelles voies de recherche thérapeutique. Ils confirment, par exemple, l’intérêt de mener essais cliniques sur les traitements ciblant protéine précurseur amyloïdepoursuivre les travaux sur les cellules microgliales, initiés il y a quelques années, mais aussi cibler la voie de signalisation du TNF-alpha.

L’utilité du score de risque génétique

Sur la base de leurs découvertes, les chercheurs ont également construit un score de risque génétique qui aide à mieux évaluer qui parmi les personnes atteintes troubles cognitifs, évoluera vers la maladie d’Alzheimer, dans les trois ans suivant la manifestation clinique des troubles. ” Cet outil n’est actuellement pas du tout destiné à la pratique clinique, mais il pourrait être très utile dans la mise en place d’essais thérapeutiques pour catégoriser les participants selon leur risque et mieux évaluer le bénéfice des médicaments testés. », explique Jean-Charles Lambert.

L’équipe souhaite maintenant poursuivre son travail dans un groupe encore plus large pour valider et étendre ses résultats. Au-delà de cette caractérisation exhaustive des facteurs génétiques de la maladie d’Alzheimer, l’équipe développe également de nombreuses approches de biologie cellulaire et moléculaire pour déterminer leurs rôles dans le développement de la maladie.

Par ailleurs, les recherches génétiques étant pour l’instant majoritairement menées sur des populations d’origine caucasienne, l’un des enjeux futurs sera de mener le même type d’étude dans d’autres groupes pour déterminer si les facteurs de risque sont les mêmes d’une population à l’autre. une autre, qui renforcerait leur importance dans le processus physiopathologique.

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