des chercheurs ont réussi à rajeunir des cellules dermiques en 30 ans

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Notre désir de rajeunissement est presque omniprésent dans nos sociétés. Si l’aspect physique « jeune » est l’un des objectifs, un autre est la possibilité d’enrayer le déclin progressif des mécanismes cellulaires, vecteurs de maladies, qu’elles soient chroniques, neurodégénératives, etc. Par ailleurs, la population mondiale vieillit. Selon les Nations Unies, une personne sur six dans le monde aura plus de 65 ans (16%) en 2050, contre une sur onze en 2019 (9%). Récemment, des chercheurs ont mis au point une nouvelle méthode pour inverser le vieillissement des cellules humaines de 30 ans, une révolution pour la médecine régénérative.

la vieillissement est un processus continu et graduel d’altération naturelle qui commence au début de l’âge adulte. Au début de l’âge mûr, de nombreuses fonctions corporelles commencent à décliner progressivement. D’un point de vue biologique, le vieillissement est donc le produit de l’accumulation d’un large éventail de dommages moléculaires et cellulaires au fil du temps. Celles-ci entraînent une détérioration progressive des capacités physiques et mentales, une augmentation du risque de maladie et, à terme, la mort. Ces changements ne sont ni linéaires ni réguliers et ne sont pas étroitement liés au nombre d’années. Cependant, même s’il est inévitable, le vieillissement peut être influencé.

C’est pourquoi le médecine régénérative offre de grands espoirs. Ce dernier vise à réparer, remplacer ou régénérer des gènes, des cellules ou des organes défaillants afin de rétablir un fonctionnement normal. Il a donc le potentiel d’inverser les changements liés à l’âge. Les traitements consistent à greffer au patient, dans la zone lésée, des cellules réparatrices. Une fois nichés dans (ou à proximité) de l’organe cible, ceux-ci font le travail eux-mêmes, reconstruisant des tissus sains. Ces cellules de réparation sont des cellules souches. En termes simples, ce sont des cellules non spécialisées — indifférenciées — capables de se renouveler à l’infini et de donner naissance, selon le milieu dans lequel elles se trouvent, aux différentes cellules constitutives du tissu.

La technique d’obtention de ces cellules est un procédé de conversion des cellules somatiques en cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Elle consiste à prélever pratiquement n’importe quelle cellule d’un adulte et à la reprogrammer génétiquement pour la rendre pluripotente, c’est-à-dire capable de se multiplier et de se différencier à l’infini en tous les types de cellules qui composent un organisme adulte — comme une cellule souche embryonnaire.

Malheureusement, ces cellules iPSC, suite aux nombreuses étapes nécessaires à leur reprogrammation, perdent certaines de leurs fonctions spécifiques, acquises avec l’âge. Ils ressemblent souvent à des cellules fœtales plutôt qu’à des cellules adultes matures. Récemment, une équipe de chercheurs du Babraham Institute de Cambridge a mis au point une méthode pour reprogrammer les cellules de manière à les rajeunir biologiquement tout en leur permettant de retrouver leur fonction cellulaire spécialisée. L’étude a été publiée dans la revue eVie.

Remontez dans le temps jusqu’au “bon moment”

Dans le but de préserver les spécificités des cellules tout en les faisant rajeunir, les chercheurs s’appuient sur les travaux de Shinya Yamanaka qui, en 2007, a été le premier scientifique à démontrer la capacité de transformer des cellules normales en cellules souches. Ce processus prend environ 50 jours en utilisant quatre molécules clés appelées les “facteurs Yamanaka”. Cette prouesse technique lui a valu le prix Nobel de physiologie et médecine en 2012. De plus, des travaux récents ont montré que l’épigénome — l’ensemble des modifications d’une cellule altérant l’expression des gènes sans modifier la séquence d’ADN sous-jacente — est déjà rajeuni par la première étape de reprogrammation (phase mûrissement). Cela suggère qu’une reprogrammation complète de l’iPSC n’est pas nécessaire pour inverser le vieillissement des cellules somatiques.

En conséquence, les chercheurs ont utilisé des fibroblastes dermiques de donneurs d’âge moyen pour savoir quand arrêter le processus de reprogrammation. Ils les ont d’abord exposés aux facteurs de Yamanaka et ont constaté que les cellules perdaient temporairement puis retrouvaient leur identité de fibroblaste après seulement 13 jours. Cela pourrait être dû à la mémoire épigénétique au niveau des activateurs et/ou à l’expression persistante de certains gènes des fibroblastes. Cette nouvelle méthode est appelée « reprogrammation transitoire de la phase de maturation ».

Le vieillissement, question d’âge chronologique ou biologique ?

Comme l’explique le Dr Diljeet Gill dans un communiquépost-doctorant dans le laboratoire de Wolf Reik à l’Institut (qui a effectué les travaux en tant que doctorant) : « Notre compréhension du vieillissement au niveau moléculaire a progressé au cours de la dernière décennie, donnant naissance à des techniques qui permettent aux chercheurs de mesurer les changements biologiques liés à l’âge dans les cellules humaines. Nous avons pu appliquer cela à notre expérience pour déterminer l’étendue de la reprogrammation de notre nouvelle méthode. ».

méthode cellulaire anti-âge gill
Dr Diljeet Gill pendant les expériences. © Institut Babraham

En effet, pour vérifier si le processus de régénération avait réussi, ils ont examiné d’une part ce qu’on appelle l’horloge épigénétique ; d’autre part le transcriptome. Ce dernier correspond à l’ensemble des molécules d’ARN messager d’une cellule, répliques des gènes qui sont à l’état actif dans une cellule. Pour sa part, l’horloge épigénétique est un modèle mathématique qui prédit l’âge en mesurant les niveaux de méthylation de l’ADN à différents endroits du génome.

Vous devez savoir que la méthylation de l’ADN est un processus par lequel des groupes méthyle sont ajoutés à la molécule d’ADN, ce qui peut modifier la fonction d’un gène sans modifier la séquence d’ADN sous-jacente. Cette méthylation de l’ADN est essentielle à la croissance et au développement sains des cellules et est affectée par le mode de vie et les facteurs environnementaux. Les horloges épigénétiques permettent donc d’estimer l’âge biologique d’un tissu, d’un type cellulaire ou d’un organe, en comparant « l’âge de méthylation de l’ADN » (ou âge biologique) à l’âge chronologique, dans différents tissus. En utilisant ces deux mesures, les cellules reprogrammées correspondaient au profil des cellules qui avaient 30 ans de moins que les ensembles de données de référence.

Implications pour la médecine régénérative

Par la suite, l’analyse a montré que les cellules avaient retrouvé des marqueurs caractéristiques des cellules de la peau, notamment en observant la production de collagène dans les cellules reprogrammées. Les fibroblastes produisent du collagène. Cette molécule est présente dans les os, les tendons de la peau et les ligaments, et aide à structurer les tissus et à cicatriser les plaies. Les chercheurs ont noté une plus grande production de collagène par les fibroblastes rajeunis que par les cellules témoins (qui n’avaient pas subi le processus de reprogrammation).

fibroblaste anti age 30 ans
A gauche, fibroblastes d’une personne de 20-22 ans. Au milieu, des fibroblastes âgés n’ayant pas subi de reprogrammation. A droite, des cellules reprogrammées. Le collagène est représenté en rouge. © Gill et al., 2022

En outre, in vivo, les fibroblastes se déplacent dans les zones à réparer. Les chercheurs ont ensuite testé cette capacité dans des cellules partiellement rajeunies. Pour cela, ils ont incisé une couche de cellules, comme une coupure dans la peau. Ils ont découvert que leurs fibroblastes traités se déplaçaient plus rapidement dans l’espace que les cellules plus anciennes. Les chercheurs soulignent qu’il s’agit d’un signe prometteur quant à la possibilité future de créer des cellules capables de mieux cicatriser les plaies.

Enfin, l’analyse du transcriptome, évoquée plus haut, a mis en évidence des signes de rajeunissement au niveau de deux gènes particuliers impliqués dans les maladies et symptômes liés à l’âge : le gène APBA2, associé à la maladie deAlzheimer, et le gène MAF, jouant un rôle dans le développement des cataractes. Le professeur Wolf Reik, qui dirige la recherche, déclare : « Ce travail a des implications très intéressantes. À terme, nous pourrons peut-être identifier les gènes qui rajeunissent sans reprogrammation, et cibler spécifiquement ceux qui réduisent les effets du vieillissement ».

En effet, même si le mécanisme derrière la reprogrammation transitoire n’est pas encore entièrement compris, les scientifiques pensent que des zones clés du génome, impliquées dans la formation de l’identité cellulaire, pourraient échapper au processus de reprogrammation. Gill conclut : Nos résultats représentent une avancée majeure dans notre compréhension de la reprogrammation cellulaire. Nous avons prouvé que les cellules peuvent être rajeunies sans perdre leur fonction et que le rajeunissement vise à restaurer certaines fonctions des vieilles cellules. Le fait que nous ayons également observé une inversion des indicateurs de vieillissement dans les gènes associés à la maladie est particulièrement prometteur pour l’avenir de ce travail. ».

La source : eVie

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