Quand la duplication du génome génère une instabilité génétique en une seule phase S

La plupart des cellules humaines sont diploïdes, elles possèdent deux copies de chaque chromosome. Ils sont également euploïdes, c’est-à-dire que la stabilité du génome est maintenue dans le temps. Ces deux conditions sont cruciales pour permettre aux cellules de proliférer tout en maintenant leur stabilité. En effet, l’induction d’une duplication complète du génome ou tétraploïdie dans des cellules initialement diploïdes génère une forte instabilité génétique. Ce dernier contribue au développement de cancers dans lesquels une duplication du génome a été mise en évidence dans environ 40% des tumeurs solides. Néanmoins, l’origine moléculaire de cette instabilité génétique et en particulier les conséquences immédiates de la tétraploïdie n’étaient pas connues.

Pour mieux comprendre les conséquences de la tétraploïdie, la première étape a été de développer un modèle d’étude adéquat. Pour cela, les scientifiques ont choisi d’utiliser des cellules humaines en culture diploïde et euploïde dans lesquelles ils ont mis en place de nouveaux outils pour induire la duplication du génome. Ils ont alors observé que les cellules tétraploïdes ainsi créées présentent, dès la première phase S suivant cette duplication du génome, une très forte instabilité génétique. Cela se traduit par (A) l’accumulation de cassures de l’ADN dépendant de la réplication de l’ADN et (B) la génération de caryotypes très anormaux dans cette phase S unique. D’un point de vue mécaniste, ces résultats démontrent que l’instabilité génétique des cellules tétraploïdes s’explique par l’altération de la dynamique de réplication de l’ADN. Pour comprendre ces défauts, les chercheurs ont mesuré la quantité de protéines dans les cellules tétraploïdes. Ils ont alors observé que les cellules tétraploïdes ne sont pas capables de « percevoir » l’augmentation de la quantité d’ADN et d’adapter la production de protéines en conséquence. Ainsi, certains facteurs clés de la réplication de l’ADN deviennent limitants pour soutenir la réplication d’une double quantité d’ADN. Cette absence de proportionnalité entre la quantité d’ADN et la production de protéine s’explique par le fait que les cellules tétraploïdes n’ont pas assez de temps pour produire les facteurs nécessaires à la réplication de l’ADN avant d’entrer en phase. S. Ceci est bien illustré par le fait que la stabilité génétique des cellules tétraploïdes peut être restaurée en augmentant la durée de la phase G1 ou encore en augmentant l’expression des facteurs de réplication de l’ADN. Les chercheurs ont également confirmé in vivo leurs observations en montrant que l’induction de multiples cycles de duplication du génome dans les cellules souches neurales de la larve de Drosophile melanogaster conduit à la génération de dommages à l’ADN lors de sa réplication. Et encore une fois, ces dommages sont prévenus par la surexpression des protéines de réplication.

Cette étude démontre que dès la première phase S, les cellules tétraploïdes présentent une forte instabilité génétique. Cette dernière pourrait favoriser l’accumulation de mutations impliquées dans la prolifération et la survie de ces cellules tétraploïdes, ce qui pourrait expliquer la forte proportion de tumeurs tétraploïdes. En accord avec ce modèle, les chercheurs ont montré que les tumeurs tétraploïdes présentaient une surexpression des voies de réparation de l’ADN par rapport aux tumeurs diploïdes, ce qui suggère évidemment une instabilité génétique importante dans un contexte tumoral tétraploïde.

Il reste maintenant à comprendre pourquoi les cellules tétraploïdes ne perçoivent pas l’augmentation de la quantité d’ADN. Quelles adaptations sont nécessaires pour maintenir la stabilité du génome lorsque la quantité d’ADN augmente ? En effet, certaines cellules accumulent de nombreuses copies du génome au cours du développement et ceci de manière programmée sans pour autant présenter d’instabilité génétique. L’identification des mécanismes qui maintiennent la stabilité du génome dans ce contexte représente une voie de recherche future prometteuse.

chiffre
© Renata Basto

Chiffre : (A) Les cellules tétraploïdes accumulent des dommages à l’ADN (en rouge) au cours de la première phase S suivant la duplication du génome d’une manière dépendante de la réplication de l’ADN. (B) Une seule phase S dans un contexte tétraploïde est suffisante pour générer des caryotypes hautement anormaux présentant des séquences d’ADN sous- et sur-répliquées.

En savoir plus :
Instabilité génétique d’une seule phase S après duplication du génome entier.
Simon Gemble, René Wardenaar, Kristina Keuper, Nishit Srivastava, Maddalena Nano, Anne-Sophie Macé, Andréa E. Tijhuis, Sara Vanessa Bernhard, Diana CJ Spierings, Anthony Simon, Oumou Gooundiam, Helfrid 6 Hochegger, Matthieu Piel, Floris Foijer, Zuzana Storchova et Renata Basto.
Nature 30 mars 2022. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04578-4

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